Госпрограмма развития фармпромышленности предполагает создание к 2024 году полностью российского производства препаратов из перечня ЖНВЛП, включая синтез молекул активной фармацевтической субстанции. Пока отечественная фарминдустрия на 90% зависит от импорта субстанций, и их собственное производство – вопрос национальной безопасности. Однако наладить такое производство – очень непростая задача. В этом российские журналисты убедились лично, посетив входящий в ГК «Сервье» завод Орил Индастри, который впервые за свою многолетнюю историю открыл двери для иностранных СМИ.

Производство активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) – первый и главный этап создания лекарства, требующий невероятной чистоты, точности и выверенности каждого процесса. Таких производств в мире немного: для высокотехнологичного химического синтеза молекул нужны соответствующие требованиям GMP производственные мощности и производственные площадки с достаточным объемом энергоресурсов и инфраструктуры.

Сервье – удачный пример сочетания производства готовых форм, субстанций и R&D (исследований и разработки, аналог российской аббревиатуры НИОКР). Расположенный в Нормандии завод тонкого химического синтеза Орил Индастри производит 98% фармацевтических субстанций для оригинальных препаратов компании, которые выпускаются во Франции и еще восьми странах мира, включая Россию.

Орил Индастри – химический завод, который поддерживает разработку 45 научно-исследовательских проектов и производит ежегодно 1800 тонн фармацевтических субстанций. Завод ведет свою деятельность с 1960 года и насчитывает более 800 сотрудников, работающих на двух производственных площадках – в городах Больбек и Баклер.

От незрелого апельсина до венотоника

Перед экскурсией в цеха, где выпускается АФИ для «Детралекса» (этот хорошо известный в России препарат получил по результатам 2018 года «Платиновую унцию» в номинации «Безрецептурный препарат года» и премию SmartPharma® Awards 2019 в номинации «Венотоник года») журналистам выдали спецодежду и обувь, каски и защитные очки. Требования безопасности на химическом производстве должны соблюдаться неукоснительно.

Стратегическая площадка работает круглосуточно, останавливаясь лишь один раз в год на десятидневную профилактику. Сырьем для АФИ служит растительный экстракт гесперидин, содержащийся в кожуре высушенных незрелых апельсинов. На год предприятию, выпускающему 1,3 тонны субстанций для «Детралекса», требуется 1,5 тонны порошка гесперидина, полученных из 25 тонн незрелых апельсинов.

Все операции, параметры и проблемы отражаются на мониторах в центре управления процессами. После тщательного анализа сырье загружается в первый реактор, где смешивается с подаваемыми по отдельным трубопроводам растворителями. Затем раствор поступает в следующий реактор, где в результате изменения двойной связи в химической формуле молекула гесперидина превращается в молекулу лекарственного вещества. Процесс представляет собой три трансформации. Цель первой – защитить молекулу перед второй трансформацией, во время которой происходит окисление молекулы и создание двойной связи, во время третьей – с молекулы снимается временная защита.

Следующие после химического синтеза этапы: сепарация, кристаллизация вещества (очистка от примесей), промывка, фильтрация и сушка, происходящие в разных реакторах. Завершает процесс микронизация (дробление сжатым воздухом кристаллов с 42 до 2 микрон). И наконец, полученное вещество упаковывается в большие пакеты или бочки. Все этапы производства одной серии занимают 48 часов. По каждой серии проводятся лабораторные пробы, в ожидании результатов которой продукт хранится на складе.

R&D

Процессу производства предшествует большая научно-исследовательская работа, в которую ежегодно реинвестируется 25% оборота компании. Российским журналистам показали святая святых завода – центр разработок R&D, в области которых работает 20% сотрудников компании. Как объяснила директор Орил Индастри Кароль Робан, исследовательский центр работает по двум направлениям: разрабатывает процессы и аналитические тесты для производства новых сложных молекул, необходимых для доклинических и клинических исследований, а также сопровождает все этапы основного производства.

По ее словам, каждое активное вещество уникально, и для каждого должны быть индивидуальные аналитические характеристики и операционные инструкции. Отдел R&D поддерживает 45 научно-исследовательских проектов в нескольких терапевтических направлениях.Это: сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, онкология, аутоимунные заболевания, хроническая венозная недостаточность, неврология и психиатрия.

Сами новые молекулы в количестве нескольких миллиграмм изначально получают ученые с помощью методик, которые трудно воспроизвести в промышленных масштабах (например, нельзя что-то налить в реактор, как в пробирку – нужен насос). А уже на Орил Индастри разрабатывают рентабельные технологии для безопасного производства новых молекул, подбирают реактивы, добиваются устойчивости процесса производства и стабильности самой субстанции (в зависимости от температуры, влажности и др.). По результатам изучения биодоступности вещества определяется оптимальный размер кристаллов.

Сегодня на разных стадиях разработки находится 33 оригинальных лекарственных препарата компании Сервье. Однако вопрос корреспондента Медновостей об АФИ для них остался без ответа: процесс по созданию субстанции – один из самых охраняемых секретов в мире.

Журналистам показали работу пилотных моделей промышленных установок, а также то, как на практике проверяется качество вещества. Наличие или отсутствие в нем примесей определяется по двум методикам. Это – жидкостная хроматография (разделение компонентов смеси с использованием высокого давления и мелкозернистых сорбентов). И Рамановская спектроскопия, которая позволяет идентифицировать составляющие вещества по отраженному спектру, не контактируя с ними и не разрушая упаковки.

«Зеленая химия»

Синтез фармсубстанций – это сложное химическое производство, и очень важно следить за его влиянием на окружающую среду. Оснащение фармпроизводств надежными очистными сооружениями требует огромных вложений. В Сервье, опирающейся на принципы «зеленой химии», 10% инвестиций в развитие производства отводится на мероприятия по защите окружающей среды и безопасность, например, на современные очистные сооружения для сточных вод и другие важные проекты. На заводе Орил Индастри используется большое количество биоразлагаемых растворителей, а более 70% отходов производства отправляются на переработку. Вода на входе и на выходе предприятия ежедневно анализируется по 15 параметрам. На производстве работает инновационная очистительная станция, объем которой соответствует станции, необходимой для города с населением в 40 тыс. жителей.

«Для нас важен стандарт качества. Производство собственных субстанций дает нам независимость от поставщиков и позволяет полностью контролировать весь процесс, чтобы быть уверенными в качестве своих лекарств. Такой контроль – часть глобальной политики компании», – рассказал директор по регионам Центральной, Восточной Европы и Канаде Антуан Бейвер, отвечая на вопрос Медновостей о том, почему компания работает только со своими АФИ.

Источник: medportal.ru